每經(jīng)記者｜許立波    每經(jīng)編輯｜董興生    

10月13日，復旦張江(688505.SH)公告稱，公司全資子公司泰州復旦張江藥業(yè)有限公司于近日收到國家藥品監(jiān)督管理局下發(fā)的《藥品上市申請不予批準通知書》，用于治療原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）的奧貝膽酸片因不符合藥品注冊的有關(guān)要求，注冊申請未獲批準。

復旦張江奧貝膽酸片的進口原研藥因安全性問題在海外“翻車”，遭歐美市場退市，是此次監(jiān)管機構(gòu)不予批準的主要原因。在公告中，復旦張江解釋稱，公司的奧貝膽酸片作為國產(chǎn)仿制藥，其海外參比制劑原研在國外未獲得常規(guī)批準，鑒于目前原研上市后研究結(jié)論明確缺乏確證的獲益、且存在嚴重風險，認為現(xiàn)有資料無法充分支持該藥物按照3類仿制藥常規(guī)批準的技術(shù)要求。

公告還透露，截至目前，復旦張江在奧貝膽酸片這一項目上累計研發(fā)投入約1.25億元。復旦張江表示，該藥物注冊申請未獲批準不會對公司當期財務(wù)狀況產(chǎn)生重大影響。

原研藥因安全性問題在歐美市場退市

公開資料顯示，奧貝膽酸原研藥（商品名：Ocaliva）是由Intercept Pharmaceuticals研發(fā)的法尼酯X受體（FXR）激動劑。

奧貝膽酸最早于2016年5月獲得FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）的加速批準，用于治療對熊去氧膽酸（UDCA）無反應或不耐受的原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）患者，這是截至當時近20年來首款獲得PBC適應證的創(chuàng)新藥。同年12月，該藥又獲歐洲附條件批準上市，填補了PBC二線治療的空白。

PBC是一種罕見的自身免疫性肝病，最終可進展為肝硬化和肝功能衰竭。隨著對PBC的認識及臨床診斷水平的提高，我國PBC患病率呈上升趨勢，2022年患病率達到了21.05/10萬。

行業(yè)數(shù)據(jù)顯示，奧貝膽酸在2016—2021年的全球銷售額呈現(xiàn)穩(wěn)步增長后趨于穩(wěn)定的態(tài)勢：2019年約為2.5億美元；2020年增至3.1億美元，同比增長25.3%；2021年攀升至3.63億美元，后續(xù)幾年穩(wěn)定在3億美元左右。

然而，自2017年起，針對奧貝膽酸的安全性警報接連不斷。FDA接到多起和奧貝膽酸相關(guān)的嚴重肝損傷甚至死亡報告，此后還將奧貝膽酸列入“黑框警示”，并限制其用于肝硬化的PBC患者。FDA曾通告稱，在奧貝膽酸上市后臨床試驗評估中，接受奧貝膽酸的患者與接受安慰劑的患者相比，肝臟移植和死亡的風險都更高。

2023年10月，歐洲藥品管理局（EMA）評估認為奧貝膽酸的現(xiàn)有數(shù)據(jù)無法證實其臨床獲益，并建議撤銷上市許可。2024年9月，歐洲委員會（EC）正式撤銷了奧貝膽酸在歐洲的上市許可。今年9月11日，Intercept Pharmaceuticals宣布，應美國FDA要求，自愿撤回奧貝膽酸在美國市場的銷售。同時，F(xiàn)DA暫停了所有涉及奧貝膽酸的臨床試驗。

國產(chǎn)仿制藥被波及

截至目前，國內(nèi)尚無奧貝膽酸上市。實際上，在國家衛(wèi)健委等部門2021年制定的《第二批鼓勵仿制藥品目錄》中，明確了鼓勵仿制的17種藥品及劑型，其中就包括奧貝膽酸片。

然而，隨著原研藥安全性風險的暴露以及在歐美市場接連退市，其在國內(nèi)的仿制前景也面臨極大的不確定性。

公告顯示，復旦張江于2020年7月完成奧貝膽酸人體生物等效性研究試驗，2021年7月獲得藥物臨床試驗批準通知書并于同年12月完成驗證性臨床試驗首例患者入組，于2024年10月向國家藥監(jiān)局遞交該藥物的上市申請并予以受理，2025年6月完成上市申請注冊現(xiàn)場核查工作。

《每日經(jīng)濟新聞》記者查閱國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)，除復旦張江外，還有多家國內(nèi)藥企的奧貝膽酸仿制藥在研，其中不乏恒瑞醫(yī)藥、澤璟制藥、正大天晴、科倫藥業(yè)、揚子江藥業(yè)等知名藥企。

這些企業(yè)同樣在奧貝膽酸仿制藥的上市進展上遇挫。早在2020年12月，恒瑞醫(yī)藥就遞交了奧貝膽酸的上市申請并獲受理，但直至今日仍未批準。2024年2月，中國生物制藥宣布，集團附屬公司正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司開發(fā)的奧貝膽酸片已提交上市申請并獲得受理；今年9月1日，國家藥監(jiān)局發(fā)布的藥品通知件送達信息顯示，正大天晴申報的奧貝膽酸片未獲批準。另外，據(jù)澤璟制藥2023年年報，在研項目情況一欄中，在累計投入3600.27萬元研發(fā)資金后，奧貝膽酸鎂（ZG5266）片顯示為“中止”。

封面圖片來源：視覺中國-VCG211337405500